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干眼診療須知曉 | cGVHD相關(guān)干眼
發(fā)布時(shí)間：2023-01-06 發(fā)布：希爾康
引言
異基因造血干細(xì)胞移植是目前治療惡性血液系統(tǒng)疾病最重要的方法之一，與其相伴的移植物抗宿主?。℅raft-versus-host disease，GVHD）則是移植術(shù)后最主要的并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)30%～70%。GVHD根據(jù)術(shù)后臨床表現(xiàn)及發(fā)病時(shí)間分為急性（aGVHD）和慢性（cGVHD）兩種，二者均可累及多器官系統(tǒng)。
cGVHD干眼發(fā)病率與特征
眼部為cGVHD最常見靶器官之一，受累發(fā)生率大于50%，通常在異基因造血干細(xì)胞移植后6個(gè)月至3年內(nèi)出現(xiàn)，其中60%～90%出現(xiàn)干眼癥，癥狀包括畏光、視物模糊、眼干、眼癢和眼部異物感等。主要臨床表現(xiàn)為淚液基礎(chǔ)分泌量和反射性分泌量減少、淚膜破裂時(shí)間縮短；中、重度患者結(jié)膜充血，瞼結(jié)膜乳頭狀增生，瘢痕形成或瞼球粘連，角膜上皮彌漫點(diǎn)染、上皮脫落，絲狀角膜炎等；重度患者若控制不良，可形成角膜潰瘍、角膜穿孔或完全喪失視功能。
結(jié)膜充血分析顯示，臨界中度干眼
cGVHD干眼發(fā)病機(jī)制
1、免疫細(xì)胞失調(diào)
cGVHD干眼的發(fā)病受多種T細(xì)胞亞群活化的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，通過消耗供體T細(xì)胞或干擾其T細(xì)胞的激活均能減少cGVHD的發(fā)病率，從而證實(shí)了T細(xì)胞在cGVHD干眼中的重要作用。除T細(xì)胞外，B細(xì)胞也被越來越多的證實(shí)在cGVHD的發(fā)病中起重要作用。阻斷B細(xì)胞下游的信號(hào)通路可減輕cGVHD的反應(yīng)，抗B細(xì)胞藥物利妥西單抗的臨床應(yīng)用也直接證實(shí)了B細(xì)胞在cGVHD中發(fā)揮重要作用。
2、細(xì)胞因子失衡
近年來，細(xì)胞因子失衡在cGVHD干眼發(fā)病機(jī)制的研究中越來越被重視。cGVHD發(fā)生的不同時(shí)期所參與的細(xì)胞因子也不同。IFN-γ低表達(dá)可能預(yù)示著早發(fā)的cGVHD；Th2相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)在遲發(fā)型cGVHD患者血清中降低。Th17分泌的細(xì)胞因子如IL-17、IL-2l、IL-22等可激活多種免疫因子及粘附分子，導(dǎo)致炎性細(xì)胞及炎癥因子在靶器官及靶組織中聚集，從而導(dǎo)致組織器官的損害。
3、眼表結(jié)構(gòu)及功能損害
cGVHD患者長(zhǎng)期的炎癥狀態(tài)導(dǎo)致漸進(jìn)性眼部器官損害，其主要表現(xiàn)為：
(1) 結(jié)膜化生增多，杯狀細(xì)胞減少、結(jié)膜微絨毛的數(shù)量減少、分泌腺泡數(shù)量減少、黏蛋白層變薄，并且可見大量的CD8+T細(xì)胞浸潤；
(2) 淚腺纖維組織過度增生，淚腺纖維化，淚腺導(dǎo)管阻塞；
(3) 瞼板腺（包括腺泡、小導(dǎo)管、主導(dǎo)管和瞼板腺開口）過度纖維化，瞼板腺萎縮。
這些眼表結(jié)構(gòu)及功能的損害引起淚液分泌量減少、淚液質(zhì)變，造成淚膜改變繼而導(dǎo)致干眼。
瞼板腺萎縮嚴(yán)重，缺失超過三分之二
淚河高度0.1mm，分泌量嚴(yán)重不足
cGVHD干眼的診斷
cGVHD干眼的診斷大多采用先診斷cGVHD再診斷干眼的方法。
cGVHD診斷標(biāo)準(zhǔn)：異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者出現(xiàn)至少1種診斷性表現(xiàn)（皮膚異色病、苔蘚樣改變等），或至少1種特征性表現(xiàn)（干眼、指甲營養(yǎng)不良、皮膚色素脫失及口腔干燥等），或伴有同一或其他器官輔助檢查（活體組織病理學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及肺功能試驗(yàn)等）陽性。
干眼診斷參考《中國干眼專家共識(shí)：檢查和診斷（2020年）》：
1、患者主訴有眼部干澀感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、眼紅、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一，中國干眼問卷量表≥7分或OSDI≥13分；同時(shí)，患者FBUT≤5s或NIBUT<10s或 Schirmer Ⅰ試驗(yàn)（無麻醉）≤5mm/5min，可診斷干眼。
NIBUT分析平均3.6秒，可判斷為干眼
2、患者有干眼相關(guān)癥狀，中國干眼問卷量表≥7分或OSDI≥13分；同時(shí)，患者 FBUT>5s且≤10 s或NIBUT為 10~12 s，SchirmerⅠ試 驗(yàn)（無麻醉）>5mm/5min且≤10 mm/5 min，則須采用熒光素鈉染色法檢查角結(jié)膜，染色陽性（≥5個(gè)點(diǎn)）可診斷干眼。
干眼檢測(cè)儀下熒光素鈉染色陽性，可診斷為干眼
3、參考《臨床常用干眼診斷項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》，結(jié)合測(cè)量值范圍，對(duì)干眼的嚴(yán)重程度進(jìn)行綜合判斷。
瞼緣分析顯示瞼緣肥厚，腺口消失，診斷為重度干眼
cGVHD干眼的治療
cGVHD的治療旨在緩解干眼癥狀，持續(xù)控制炎癥并防止組織的不可逆損傷，需要多種治療方式協(xié)同實(shí)現(xiàn)。
1、藥物治療
人工淚液
對(duì)于輕度干眼，可選擇黏稠度較低的人工淚液，對(duì)于中重度干眼，可選擇黏稠度較高的人工淚液或眼用凝膠、眼膏以延長(zhǎng)藥物在眼表的停留時(shí)間。
促淚液分泌劑
瑞巴派特和地夸磷索通過促進(jìn)黏蛋白分泌從而穩(wěn)定淚膜，改善干燥引起的角膜損傷，此外，地夸磷索還能夠促進(jìn)淚液的分泌。
血清類制劑
用血清制成的滴眼液除了能夠潤滑眼表，還可以促進(jìn)眼表上皮細(xì)胞的增殖、遷移和分化，從而維持角膜和結(jié)膜的完整性。
抗炎藥物
局部使用皮質(zhì)類固醇能夠減輕眼表炎癥并改善干眼的體征和癥狀，但長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇所帶來的并發(fā)癥限制了其在臨床上的使用；
對(duì)于常規(guī)潤滑劑和局部類固醇治療無效的患者，局部應(yīng)用0.05%環(huán)孢素A可改善干眼癥狀、增加基礎(chǔ)淚液的分泌以及促進(jìn)角膜損傷修復(fù)；
他克莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，可阻礙抗原特異性T細(xì)胞的活化和增生。具有免疫抑制效力更強(qiáng)、患者耐受性更好等優(yōu)點(diǎn)，可能適用于對(duì)環(huán)孢素A局部或全身不耐受的患者；
立他司特是一種小分子整合素拮抗劑，通過阻斷LFA-1與ICAM-1的結(jié)合抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，其療效仍有待觀察。
抗纖維化藥物
除免疫細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥外，眼表纖維化是cGVHD干眼的另一個(gè)突出特征，近年來抗纖維化的新型藥物也正在研發(fā)中。如攜帶HSP47siRNA的維生素A偶聯(lián)脂質(zhì)體滴眼液，能夠增加淚腺纖維化的cGVHD小鼠淚液分泌，改善淚腺纖維化程度；在結(jié)膜下注射可以抑制cGVHD小鼠的淚腺和結(jié)膜中炎性細(xì)胞的浸潤和纖維化的HC-HA/PTX3；通過口服能顯著減輕cGVHD小鼠的眼部表現(xiàn)和GVHD靶向器官中的炎癥細(xì)胞浸潤和纖維化的慶大霉素。未來還需前瞻性實(shí)驗(yàn)確認(rèn)這些藥物對(duì)cGVHD干眼患者的作用。
其他藥物
存在瞼板腺炎性反應(yīng)的患者可局部使用1.5%阿奇霉素滴眼液、口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑Omega-3脂肪酸或者四環(huán)素類抗生素，減輕炎性反應(yīng)，改善腺體分泌功能，增加淚膜穩(wěn)定性，從而改善干眼的體征和癥狀。
2、物理治療
對(duì)于存在瞼板腺功能障礙的cGVHD干眼患者，積極進(jìn)行瞼緣清潔、定期熱敷、瞼板腺按摩等物理治療有助于瞼脂排泄，改善腺體功能。
對(duì)于患有持續(xù)性上皮缺損或角膜變薄的患者，佩戴軟性角膜繃帶鏡有助于穩(wěn)定淚膜，促進(jìn)角膜愈合，有效改善患者的眼部癥狀。
大直徑的鞏膜鏡與角膜之間形成淚液庫，可以延長(zhǎng)淚液的潤滑時(shí)間，保護(hù)角膜免受眼瞼的機(jī)械摩擦，以及有助于形成均勻的屈光面，從而實(shí)現(xiàn)最佳的光學(xué)負(fù)荷，優(yōu)化視力。
3、手術(shù)治療
淚點(diǎn)封閉是眼部GVHD相關(guān)干眼的輔助治療之一，通過抑制淚液排出使眼表保持濕潤，改善干眼癥狀和體征。由于患者淚點(diǎn)上皮下纖維化，與非GVHD相關(guān)的干眼患者相比，GVHD相關(guān)干眼患者的淚點(diǎn)塞保留率更低。對(duì)于反復(fù)發(fā)生淚點(diǎn)再通或淚點(diǎn)塞脫落的患者，可使用熱燒灼法進(jìn)行永久封閉淚點(diǎn)。
嚴(yán)重的干眼患者可行臨時(shí)或長(zhǎng)期瞼緣縫合術(shù)以減少眼表暴露。
羊膜作為角膜上皮細(xì)胞的支架，含有多種抗炎和營養(yǎng)因子，可抑制炎癥并促進(jìn)角膜上皮快速愈合，發(fā)生持續(xù)角膜上皮缺損或角膜潰瘍、角膜穿孔范圍較小的患者可進(jìn)行羊膜移植，防止進(jìn)一步的角膜穿孔。
對(duì)于角膜穿孔較大(>3 mm)或難治性角膜潰瘍的患者建議行角膜移植術(shù)。若患眼持續(xù)存在炎癥或角膜新生血管，穿透性角膜移植術(shù)后發(fā)生植片融解、二次穿孔、移植免疫排斥反應(yīng)等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，總體預(yù)后較差。板層角膜移植術(shù)顯著降低移植排斥的風(fēng)險(xiǎn)。
干眼進(jìn)展分析通過分析治療前后結(jié)果
為療效評(píng)估與治療方案調(diào)整提供客觀數(shù)據(jù)支持
小結(jié)與展望
隨著移植免疫學(xué)的發(fā)展，造血干細(xì)胞移植成功率增加，cGVHD干眼患者將日趨增多，與非系統(tǒng)性疾病的干眼相比，處理難度更大、需要時(shí)間更長(zhǎng)，重視cGVHD干眼的危害性，盡早正確診斷與治療，改善患者生活質(zhì)量，避免嚴(yán)重的并發(fā)癥。作為cGVHD在眼部的常見并發(fā)癥，干眼也可為疾病的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療提供重要線索。隨著對(duì)眼部GVHD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入以及cGVHD干眼動(dòng)物模型的建立，未來有望從源頭上治療cGVHD干眼，進(jìn)一步提高患者的生存質(zhì)量。
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